قفسه کتاب NCBI. خدمات کتابخانه ملی پزشکی ، انستیتوی ملی بهداشت.

Forger DB. ساعتهای بیولوژیکی ، ریتم ها و نوسانات: تئوری زمانبندی بیولوژیکی. کمبریج (MA): MIT Press ؛2017.

ساعتهای بیولوژیکی ، ریتم ها و نوسانات: تئوری زمانبندی بیولوژیکی.

اصول اولیه

ما با یک بحث مختصر در مورد اهداف کتاب و اصول کلی مدل سازی شروع می کنیم و سپس دانش پیش زمینه را در درک این اصول مفید می کنیم. نمونه های مختلفی از ریتم های بیولوژیکی ارائه شده است که می توانند با استفاده از تکنیک های این کتاب مورد مطالعه قرار گیرند. ما به ویژه در مورد پارسیمونی و سطح جزئیات مورد نیاز در مدل سازی بحث می کنیم. سپس مشکلات اصلی را که در طول کتاب به آن خواهیم پرداخت ، برجسته می کنیم. آمار مفید برای داده های دایره ای ارائه شده است ، برای کار با نوسان سازها ضروری است ، زیرا هر نوسان ساز به نوعی یک فرآیند دایره ای است.

1. 1مقدمه

1. 1. 1. هدف

زندگی با و پیش بینی ریتم به همان اندازه بخشی از انسان بودن به عنوان تنفس ، خوابیدن و پرداخت مالیات است. انسانها توسط منشأ خود زندگی کرده و ریتم را مطالعه کرده اند. در آیه چهارم کتاب مقدس ، خداوند نور را از روز تقسیم تاریکی از شب جدا می کند. مایاها تقویم پیچیده ای را برای کاشت و اهداف آیینی ایجاد کردند و برخی می گویند ، آنها حتی آغاز و پایان جهان را پیش بینی می کردند (شکل 1. 1 را ببینید).

شکل 1. 1

یک تقویم مایان. گرفته شده از https://en. wikipedia. org/wiki/maya_calendar.

در حالی که شیوه زندگی انسان با گذشت زمان تغییر کرده است ، اهمیت ریتم های بیولوژیکی باقی مانده است. به عنوان مثال ، اختراع لامپ در جامعه صنعتی مدرن باعث شده است که انسان ها از چرخه نور روزانه و ریتم های فصلی کمتر از سایر موجودات زنده کنترل کنند. با این حال ، ما کاملاً از این ریتم ها یا اثرات پیش روی آنها عاری نیستیم. نشان داده شده است که کار شیفت باعث ایجاد بسیاری از بیماری ها ، کاهش بهره وری و حتی بلایای عمده می شود (Dunlap et al. 2004).

موجودات زنده نه تنها به ریتم پاسخ می دهند ، بلکه آنها را نیز ایجاد می کنند. بعضی اوقات ریتم های ناخواسته با اثرات آزار دهنده یا حتی خطرناک تولید می شوند (به عنوان مثال ، شلیک عصبی هماهنگ در طول صرع). زمان های دیگر ، مانند مورد ساعتهای بیولوژیکی ، آنها مفید و یا تکامل یافته هستند (Dunlap et al. 2004). ریتم های تولید شده بیشماری برای زندگی اکثر ارگانیسم ها ، از باکتری ها تا انسان و از بیوشیمی گرفته تا خلق و خوی ضروری است (Chance et al. 1973 ؛ Goodwin et al. 2007 ؛ Tiana et al. 2007).

دامنه این کتاب محدود به مطالعه ریتم های ناشی از یا رخ داده در موجودات بیولوژیکی است. با این حال ، مطالعه ریتم های بیولوژیکی و نه غیر بیولوژیکی ، محدودیت زیادی ندارد. خواص ریتم های غیر بیولوژیکی اغلب شبیه به ریتم های بیولوژیکی است ، بنابراین روش هایی که در اینجا برای تشخیص ریتم استفاده می کنیم منحصر به برنامه های بیولوژیکی نیست. تفاوت اصلی مکانیسم های خود سیستم ها است و مکانیسم های تولید ریتم در کاربردهای غیر بیولوژیکی به طور گسترده در جای دیگر شرح داده شده است. برخی از جنبه های ریتم ناشی از عوامل غیر بیولوژیکی (به عنوان مثال ، روز خورشیدی) مربوط به مطالعه ما است و این موارد شامل می شود.

به جای مطالعه سیستمهایی که به سادگی ریتم را گزارش می کنند ، ما از نزدیک به سیستم هایی که ریتم (ساعت) تولید می کنند ، نگاه می کنیم ، اکتشافی که بسیار جالب تر است. همانطور که خواهید دید ، رفتار ساعتهای بیولوژیکی پیچیده است و در ابتدا غیرقانونی است. ساعتها نه تنها ریتم ایجاد می کنند بلکه به سیگنال های محیط خود نیز پاسخ می دهند. مطالعه ریتم ها به تنهایی - بدون فکر کردن در مورد چگونگی تولید ، تغییر یا کنترل آنها - خسته کننده خواهد بود.

به دلیل رفتار پیچیده ساعتهای بیولوژیکی ، تئوری زمانبندی (یعنی سیستم هایی که زمان خود را حفظ می کنند) لازم است. علاوه بر این ، تئوری همچنین می تواند به فرضیه ها و ایده های جدید منجر شود به شکلی که به بهترین وجه توسط نوربرت وینر (1976) خلاصه شود:

یک مزیت بزرگ با ریاضیدان وجود دارد: او ممکن است به محتوای قلب خود اشتباه کند ، وقت خود را در پرسیدن سؤالاتی که نمی تواند پاسخ دهد ، فریب و لگد زدن و گل و لای را هدر دهد.... اگر او از هر شبح سایه ای از ایده ای که به وجود می آید استقبال می کند ، و قبل از کنار گذاشتن آن ، آن را امتحان می کند ، هیچ آسیبی به جز خوب ندارد. زیرا این فقط این ایده های مفاهیم است که ممکن است دیدگاه جدیدی را ارائه دهد که یک رشته جدید پیدا می کند یا یک قدیمی را مجدداً مورد استفاده قرار می دهد. او که به احساس خود از نظر ریاضی اجازه می دهد جریان آزاد تخیل خود را مهار کند ، دست راست خود را قطع می کند.

یک اصطلاح کلیدی در اینجا "ریاضی تزئین شده" است. در حالی که ایده ها باید در نهایت سختگیرانه باشند (مانند کار وینر) ، تخیل و اندیشه آزاد ضروری است. شهود نیز ضروری است ، زیرا ایده ها باید به راحتی از یک رشته به رشته دیگر منتقل شوند. بنابراین ، در حالی که بیشتر تکنیک های ارائه شده در اینجا از نظر ماهیت ریاضی هستند ، ما یک جاده میانه را طی خواهیم کرد. هدف ما توضیح مفاهیم به صورت شهودی ، به عنوان راهی برای کمک به ایجاد ایده های تخصصی از زمینه های مختلف در دسترس مخاطبان گسترده است. کتابهای درسی و مقالات حرفه ای در این زمینه ها می توانند برای جزئیات بیشتر یا توضیحات با استفاده از اصطلاحات زمینه های فردی بیشتر مشاوره شوند. خواننده همچنین برای مشاوره در مورد رویکردهای مشکلات بین رشته ای باید با لندر (2010) و Paydarfar و شوارتز (2001) مشورت کند.

نوسانات ، ریتم ها و ساعت ها همه می توانند به معنای یک چیز باشند - یا چیزهای مختلف. به عنوان مثال ، در رشته های بیولوژیکی متعدد ، "ساعت" به عنوان جبران دما تعریف می شود (یعنی زمان را در دماهای مختلف نگه می دارد) ، در حالی که در ادبیات فیزیک یا ریاضیات ، این نیاز لازم نیست. ما از یک ساعت به عنوان چیزی یاد می کنیم که وقت خود را برای یک ارگانیسم نگه می دارد. نوسان سازها طبقه وسیع تری از همه سیستم های ریتمیک هستند ، از جمله آنهایی که ریتم آنها ممکن است به طور مستقل تولید نشود. ریتم خروجی نوسان سازها است.

1. 1. 2. ده نمونه از ریتم های بیولوژیکی

در اینجا ما ده نمونه از ریتم های بیولوژیکی را ارائه می دهیم که می توانند با استفاده از تکنیک های این متن مورد مطالعه قرار گیرند. بسیاری از نمونه های دیگر بعداً در متن یافت می شود.

ارگانیسم های مخمر ، در پاسخ به تغییر شرایط محیطی مانند دما ، می توانند نوسانات در متابولیسم خود را نشان دهند زیرا بین سطح زیاد و پایین اکسیژن محلول تغییر می کنند (لوید و همکاران 2003). نمونه ای از این در شکل 1. 2 نشان داده شده است. این نوسانات ، که عملکرد آنها همچنان موضوع بحث است ، به طور معمول مرطوب می شوند و به دما بستگی دارند. بخش 3. 5 بررسی می کند که چگونه دما بر ساعتهای بیولوژیکی تأثیر می گذارد.

ذهن یک پروتئین مهم در E. coli است. هنگامی که این سلول ها در حال تقسیم هستند ، پروتئین ذهن بین دو انتهای سلول نوسان می کند (راسکین و د بوئر 1999). این به تنظیم تقسیم و دیوار بین سلولهای جدید کمک می کند (شکل 1. 3 را ببینید). یک سؤال که مطرح می شود این است که چگونه پویایی مکانی بر نوسانات تأثیر می گذارد. ما این سؤال را در بخش 2. 4 مطرح می کنیم.

نوسان مشابهی در قطب سلولی در مخمر یافت می شود (هاول و همکاران 2012). قبل از تقسیم ، مخمر طی یک روند جوانه زنی که در آن یک جبهه تمدید می شود ، انجام می شود. در حالی که در ابتدا تصور می شد که توسط یک حلقه بازخورد مثبت شامل پروتئین BEM1P ، هاول و همکاران اداره می شود.(2012) نشان داد که این فرایند همچنین توسط یک حلقه بازخورد منفی ایجاد می شود و باعث ایجاد نوسانات در پروتئین CDC24P می شود (شکل 1. 4 را ببینید). نقش این نوسانات کاملاً مشخص است.

HES1 یک سرکوبگر رونویسی است که سرنوشت سلول ها را تنظیم می کند (کوبایاشی و همکاران 2009). در فیبروبلاستها ، سلولهای بنیادی جنینی و سلولهای پیش ساز عصبی یافت می شود. HES1 به عنوان بخشی از یک حلقه بازخورد رونویسی تنظیم می شود که پروتئین تولید خود را تنظیم می کند. این کار را با تنظیم هر دو رونویسی از mRNA و تخریب خود انجام می دهد. ریتم HES1 در شکل 1. 5 نشان داده شده است. نوسان ساز گودوین که در بخش 2. 6 شرح داده شده است می تواند این سیستم را مدل کند.

پروتئین p53 یک پروتئین کلیدی در تنظیم سرطان و آسیب DNA است (Geva-Zatorsky و همکاران 2006). این با پروتئین دیگری ، MDM2 ، در یک حلقه بازخورد منفی همراه است که P53 MDM2 را فعال می کند در حالی که MDM2 P53 را مهار می کند. نوسانات در این سیستم در پاسخ به نور UV مشاهده می شود که باعث آسیب DNA می شود. در صورت عدم آسیب DNA ، نوسانات p53 نیز رخ می دهد ، اگرچه آنها از دوره طولانی تری برخوردار هستند و به چرخه سلولی گره خورده اند. نوسانات p53 یک مکانیسم ترمیم DNA را فعال می کند که می تواند اثرات مضر نور UV را اصلاح کند. این ریتم ها در شکل 1. 6 مشاهده می شود. ساختار حلقه بازخورد P53 را می توان از طریق تکنیک های شرح داده شده در فصل 4 تجزیه و تحلیل کرد.

کلسیم یکی از مولکولهای اصلی سیگنالینگ در سلول است. غلظت کلسیم در سلول ها کم نگه داشته می شود زیرا غلظت های بالا می تواند سمی باشد. نوسانات کلسیم در سیتوپلاسم برای بسیاری از عملکردهای سلولی مانند انتشار انسولین از سلولهای β لوزالمعده و لقاح تخم های جوجه دریایی مهم است. نوسانات در کلسیم به طور معمول به پویایی ورود کلسیم به سلول ، از فروشگاه های داخل سلولی (به عنوان مثال ، از طریق IP3 ؛ شکل 1. 7 را ببینید) ، کانال های غشای سلولی یا سایر مولکول های سیگنالینگ نوسان کننده مانند AMP چرخه ای بستگی دارد. سطح کلسیم یک مؤلفه جدایی ناپذیر از نوسانات عصبی است که موضوع چندین مدل ارائه شده در این کتاب است ، از جمله مدل موریس-لکار که در بخش 5. 4 مورد مطالعه قرار گرفته است.

یکی از مشکلات مورد مطالعه در زیست شناسی نوسان ، پویایی بین خرگوش ها و شکارچیان آنها ، سیاهگوش است. بیشتر علاقه به این تحقیق از سوابق بزرگی که توسط شرکت خلیج هادسون نگهداری می شود الهام گرفته شده است~نوسانات 10 ساله در جمعیت سیاهگوش و خرگوش در کانادا (شکل 1. 8 را ببینید). این سیستم توسط یکی از نمونه های شناخته شده یک سیستم بیولوژیکی نوسان ، مدل Lotka-Volterra مدل سازی شده است. مدلهای مشابه در فصل 5 مورد مطالعه قرار گرفته است.

شکل 1. 2

نمونه ای از نوسانات گلیکولیتیک در مخمر. نشان داده شده سه گونه از گونه نوسان کننده ، NADH (با توجه به شدت آردس) ، ATP (منبع انرژی برای یک سلول ارائه شده در میلی متر) و 6-acetyl-2-dimethylaminonophthalene (Acdan ، یک نشانگر آرنس نشان می دهد (بیشتر)

شکل 1. 3

نمونه ای از ریتم پروتئین ذهن. این پروتئین درست قبل از تقسیم بین هر دو قطب یک سلول E. coli نوسان می کند. سلولهای اشکال مختلف نشان داده شده است. گرفته شده از وو و همکاران.(2015).

شکل 1. 4

ریتم پروتئین BEM1 در مخمر. مقدار BEM1 در سلولهای مخمر نشان داده شده و در نقشه زیر اندازه گیری می شود. گرفته شده از وو و همکاران.(2013).

شکل 1. 5

ریتم پروتئین HES1. ریتم از چهار سلول نماینده نشان داده شده است. گرفته شده از Bonev و همکاران.(2012).

شکل 1. 6

ریتم پروتئین p53 و شریک زندگی آن MDM2. گرفته شده از Geva-Zatorsky و همکاران.(2006).

شکل 1. 7

ریتم غلظت کلسیم داخل سلولی از سلولهای β لوزالمعده. نوسانات توسط MCH تحریک شد. کاربرد IP₃که کلسیم را از فروشگاه های داخل سلولی آزاد می کند ، باعث کاهش دوره ریتم می شود. گرفته شده از Sneyd (بیشتر.)

شکل 1. 8

الگوهای نوسان تعداد خرگوش ها و سیاهگوش که هر سال توسط شرکت خلیج هادسون ثبت می شود. دیجیتالی شده از MacLulich (1937).

در اینجا α نرخ رشد خرگوش ها است ، β میزان پوسیدگی خرگوش ها به دلیل سیاهگوش است ، δ نرخ رشد سیاهگوش به دلیل خوردن خرگوش است و γ میزان مرگ و میر سیاهگوش است. متأسفانه ، این مدل ظریف صحیح نیست (Krebs و همکاران 2001). جمعیت خرگوش می تواند بدون هیچ گونه سیاهگوشی نوسان کند. این نشان می دهد اهمیت مدل های آزمایش در برابر داده ها ، که موضوع فصل 8 است.

یک تغییر روزانه شناخته شده در ضربان قلب وجود دارد (Vandewalle 2007). نویسنده ضربان قلب خود را در طول 24 ساعت با استفاده از ساعت هوشمند خود اندازه گیری کرد (شکل 1. 9). ریتم 24 ساعته در این داده ها با نویز و فعالیت نویسنده پوشانده شده است. فصل 8 چگونگی استخراج سیگنال ها از داده های نویز را بررسی می کند.

آپنه های پراکنده نوزاد: نفس ما ریتمیک است. گاهی اوقات نقص در ریتم تنفس ما (آپنه) رخ می دهد. در حالی که بسیاری از عوامل ایجاد آپنه شناسایی شده اند، نوزادان گاهی اوقات می توانند آپنه غیر قابل توضیح را نشان دهند (شکل 1. 10 را ببینید). این آپنه ها می توانند در مورد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) جدی یا حتی کشنده باشند. پایدارفر و بورکل فرض می کنند که این آپنه ها ممکن است در اثر نویز ایجاد شوند و سر و صدا، به طور متناقضی، می تواند از آنها جلوگیری کند. ما در فصل 5 مطالعه می کنیم که چگونه نویز می تواند این رفتارها را ایجاد کند.

اختلال دوقطبی (BD) یکی از چالش های پیشرو سلامت روان در جامعه است. افراد مبتلا به BD اپیزودهای عاطفه افزایش یافته (شیدایی) و کاهش (افسردگی) و همچنین عاطفه طبیعی تر (اتیمیا) را تجربه می کنند. نمونه ای از دوره زمانی موضوع BD در شکل 1. 11 نشان داده شده است. علت BD ناشناخته است و مدل های احتمالی ارائه شده است (کوکران و همکاران 2016).

شکل 1. 9

اندازه گیری ضربان قلب توسط ساعت هوشمند نویسنده در یک دوره 24 ساعته انجام شده است.

شکل 1. 10

حرکت شکم اندازه گیری شده از یک نوزاد که ریتم تنفس را نشان می دهد. علاوه بر ریتم های طبیعی، دوره هایی که ریتم تنفس به طور موقت متوقف می شود (آپنه) نشان داده می شود. برگرفته از پایدارفر و برکل (1376).

شکل 1. 11

خلق و خوی یک فرد مبتلا به اختلال دوقطبی که در مطالعه تحقیقاتی دوقطبی پرچتر ثبت نام کرده است. خلق به دو دسته شیدایی (M)، اتیمیک (E) یا افسرده (D) طبقه بندی می شود و به صورت هفتگی گزارش می شود. کوکران و همکاران را ببینید.(2016) برای جزئیات بیشتر در مورد ریاضی (بیشتر. )

1. 1. 3. بررسی اجمالی سوالات اساسی

در این کتاب به سه سوال اساسی می پردازیم:

نحوه ساخت و اعتبارسنجی مدل‌های ریتم‌های بیولوژیکی؛

چگونه ساعت‌ها با سیگنال‌های خارجی (محیطی) تعامل دارند و با آنها سازگار می‌شوند.

نحوه عملکرد ساعت ها در مقیاس های چندگانه

برای کشف این سؤالات ، ابتدا نحوه ساخت مدلهای ریاضی را در نظر می گیریم. بدون مدل ، می توان به سؤالات کمی در مورد ساعت پرداخت. متأسفانه ، ما گاهی اوقات با تعداد کمی از مدل ها با راهنمایی های اندک روبرو می شویم که در آن مدل ها را انتخاب می کنیم. سردرگمی می تواند بوجود بیاید زیرا متخصصان معمولاً مدل هایی را به روشهای مرتبط با رشته های تحصیلی خود می سازند. به عنوان مثال ، فیزیولوژیست ها تمایل دارند لیست طولانی از قسمت هایی که سیستم ها را تشکیل می دهند ، به ما ارائه دهند. یک سوال اصلی برای آنها این است که چگونه این ژن ها ، کانال های یونی و غیره برای تولید ریتم تعامل دارند (فصل 2)؟ریاضیدانان کلاسهای کلی سیستم های نوسان را پیدا کرده اند. چگونه می توان از اینها برای درک سیستم های بیولوژیکی استفاده کرد (فصل 5)؟آمارشناسان روش هایی را برای استخراج اطلاعات از داده های سری زمانی تهیه کرده اند. چگونه می توان از این روش برای ساخت و اعتبارسنجی مدل ها در زمینه های مختلف حرفه ای مطالعه استفاده کرد (فصل 8)؟هدف ما این است که به طور جدی در مورد نحوه ساخت و استفاده از مدل ها فکر کنیم.

سازگاری برای ساعتهای بیولوژیکی بسیار مهم است. قلب انسان باید با فعالیت های مختلف سازگار شود و میزان آن را متناسب با فعالیت های مختلف تغییر دهد: دویدن ، خواب و غیره. ریتم های روزانه انسان باید بتواند به مناطق زمانی جدید تغییر یابد (Dunlap et al. 2004). جمعیت ارگانیسم ها با تغییر فصول تغییر می کنند (Koukkari و همکاران 2006). ما در نظر می گیریم که چگونه ساعتها با تغییرات دائمی در محیط سازگار می شوند (فصل 3) ، نحوه تغییر آنها با توجه به سیگنال های گذرا (فصل 6) ، و چگونه می توان آنها را به روش های بهینه آشفتگی کرد (فصل 9). ریتم هایی که نمی توانند با سیگنال های خارجی سازگار شوند یا در تعامل باشند بی فایده هستند.

یک چالش مهم در درک ریتم های بیولوژیکی این است که تقریباً همیشه مقیاس های مختلفی دارند. حتی اگر ژن ها یا پروتئین های فردی را که یک حلقه بازخورد تشکیل می دهند ، درک کنیم ، به عنوان مثال ، ما هنوز با این سؤال روبرو هستیم که چگونه این قطعات برای تولید نوسانات تعامل دارند (فصل 4). بیشتر "ساعتهای" بیولوژیکی در واقع از بسیاری از ساعتهای تعامل تشکیل شده است (به عنوان مثال ، یکی در هر سلول از بافت). چگونه رفتار یک سیستم چند قفل با آنچه که توسط یک ساعت واحد به نمایش گذاشته می شود (فصل 7) متفاوت است؟چگونه می توانیم یک مدل چند مقیاس را شبیه سازی کنیم ، یا آن را برای مطالعه رفتار در یک مقیاس واحد (فصل 10) ساده کنیم؟

این کتاب ما را از طریق سه رویکرد اصلی به این سؤالات می برد:

فیزیولوژی (فصل های 2-4)

رفتارهای سیستم (فصل های 5-7)

تکنیک های محاسباتی (فصل های 8-10)

این رویکردها بسیار گسترده است و به معنای نشان دادن تأکید در کجا قرار می گیرد. فصل های فیزیولوژی در نظر خواهد گرفت که بسیاری از قسمت هایی که سیستم های تشکیل دهنده را تشکیل می دهند یا ممکن است به خوبی درک نشده باشند. با این حال ، مدل ها هنوز هم می توانند برای مطالعه چنین سیستم هایی ساخته شوند. فصل های متمرکز بر رفتارهای سیستم ها بر انواع اصول کلی مورد استفاده فیزیکدانان یا ریاضیدانان تأکید می کنند. آنچه مهم است انتزاع (یا ساختار ریاضی) است. آنچه سه فصل آخر را متحد می کند ، تأکید بر تکنیک های محاسباتی است ، خواه برای استخراج اطلاعات از داده ها (فصل 8) ، محاسبه محرک های بهینه (فصل 9) ، یا ساده سازی یا شبیه سازی مدل های پیچیده (فصل 10).

این کتاب شامل ایده های بسیاری از زمینه های مختلف است زیرا آنها مربوط به سه حوزه اصلی تحت پوشش این کتاب است:

فیزیولوژی: فیزیولوژی ریاضی ، جبران دما ، حلقه های بازخورد ؛

رفتارهای سیستم: دینامیک غیرخطی ، منحنی پاسخ فاز ، نوسان سازهای همراه.

تکنیک های محاسباتی: آمار ، کنترل بهینه ، میانگین/عددی.

این لیست به هیچ وجه جامع نیست. علاوه بر این ، برخی از زمینه ها ، مانند زمینه های ریتم های بیولوژیکی (به عنوان مثال ، مواردی که در جامعه فعلی تحقیق در مورد ریتم های بیولوژیکی یافت می شود) ، علوم اعصاب محاسباتی و زیست شناسی سیستم ها بخش هایی از بسیاری از فصل ها را نشان می دهد.

1. 2مدل ها

1. 2. 1. اصول مدل سازی

دشوارترین سوال در زیست شناسی ریاضی این است: "چرا باید به پیش بینی های یک مدل اعتماد کنم؟"برخی از مدل های غیرت همه ، اما اعلام می کنند ، "هر پیش بینی مقدس ، هر پیش بینی عالی."برخی از زیست شناسان بسیار شکاک نیز به طور قاطع مدل ها را به طور غیرقانونی رد می کنند. هدف از این کتاب این است که خوانندگان بتوانند بر اساس تجربه دست اول در کار با خود مدل ها ، قضاوت های خود را تشکیل دهند.

بگذارید نگاهی دقیق تر به سه روش اساساً متفاوت که توسط آنها می توان مدل ها ساخته شد ، نگاهی بیندازیم. به خاطر داشته باشید که این روش ها متقابل نیستند. در حقیقت ، بیشتر مدل ها در رشته های مختلف علمی از روش های مختلف استفاده می کنند.

روش اول ، بر اساس فیزیولوژی ، یک رویکرد از پایین به بالا را در بر می گیرد ، جایی که در ابتدا مؤلفه های سیستم مورد مطالعه مشخص می شوند (فصل 2). فیزیک ، مهندسی و سایر رشته های کمی به قوانین متکی هستند ، خواه این ولتاژ = مقاومت فعلی × مقاومت یا قوانین عمل جمعی باشد. در چنین زمینه هایی ، مدل سازی با استفاده از قوانین به ندرت زیر سوال می رود. بیشتر قسمت های مهندسی برای پیروی از این قوانین قابل اعتماد ساخته شده اند ، و حتی برای نمایش خصوصیات کلیدی مانند مدولار بودن ، توانایی یک قسمت برای نشان دادن همان رفتار در طیف گسترده ای از سیستم ها (Del Vecchio و همکاران 2008). به همین ترتیب ، قسمت های فیزیک آنقدر اساسی و همه گیر هستند (به عنوان مثال ، اتم ها ، گرانش ، توده) که چنین قوانینی تقریباً برای همه مشکلات به طور معمول قابل تحمل است.

سیستم های بیولوژیکی شامل بسیاری از قسمت های تنوع بی پایان است. قطعاتی که ما مطالعه می کنیم می تواند کانال های یونی باشد که به فعالیت الکتریکی یک سلول ، پروتئین ها در یک شبکه سلولی یا عضلات در یک سیستم پیچیده حرکتی کمک می کند. این بخش ها نیز از قوانین پیروی می کنند. تا زمانی که خصوصیات قسمتهایی که می خواهیم مطالعه کنیم کامل است ، می توان قطعات را در یک مدل جمع و شبیه سازی کرد. این مدل ما را قادر می سازد تا رفتار سیستم کلی را پیش بینی کنیم.

سالها پیش ، پیچیدگی بسیاری از قسمت های متنوع در سیستم های بیولوژیکی خواستار ترک یک رویکرد "دقیق" برای مطالعه سیستم های بیولوژیکی بود (لوینز 1966). حتی اگر بتوانیم تمام قسمت ها را توصیف کنیم ، این استدلال ها پیش می رفت ، آنها از نظر تحلیلی یا محاسباتی قابل تحمل خواهند بود. به جز این که یک معجزه در محاسبات علمی اتفاق افتاده است ، هر سال راه حل هایی را برای مشکلاتی به وجود می آورد که زمانی حل آن غیرممکن به نظر می رسید. داده های بیشتر هر روز بر اساس تکنیک های آزمایشی جدید "با توان بالا" جمع آوری می شود. ابزارهای جدید ریاضی نیز برای مقابله با این مدل های پیچیده تهیه شده اند. بنابراین انتقاد از این مدلهای مفصل با هر سال گذشته اعتبار کمتری به نظر می رسد.

حال بگذارید به روش دوم ساخت مدل نگاه کنیم: استفاده از اصول ریاضی برای مطابقت با رفتار یک سیستم. بسیاری از مدلهای خوب ریاضی برای نوسان سازهای غیر بیولوژیکی وجود دارد. برخی از اصول مشابه نیز ممکن است در مورد نوسان سازهای بیولوژیکی اعمال شود. این رویکرد اعتبار بسیار بیشتری را در زمینه تئوری ریاضی که در آن می توان طبقه بندی های نوسان سازها انجام شد ، به دست می آورد (فصل 5). از آنجا که تعداد محدودی از روش های ایجاد کننده نوسانات وجود دارد ، می توان برخی از مدل های متعارف را برای بسیاری از سناریوهای بیولوژیکی ایجاد و استفاده کرد. در این حالت ، مدل ها می توانند بدون در نظر گرفتن جزئیات قطعات ساخته شوند.

روش سوم ساخت مدل ها ، قرار دادن داده ها یا تعیین مدل ها به طور مستقیم از داده ها است. در اینجا ، توجیه یک مدل آماری است نه جزئیات بیولوژیکی یا ساختار ریاضی همانطور که در فصل 8 توضیح داده شده است. یک مدل (یا مدل ها) را انتخاب می کند که با توجه به داده های Timecourse به احتمال زیاد () هستند. محاسبات سنگین اغلب برای تعیین احتمال مدل ها مورد نیاز است. محاسبات همچنین می تواند برای ساده سازی مدل های دقیق و دقیق برای تعیین ساختار ریاضی آنها (فصل 10) یا تعیین اینکه کدام مدل های ریاضی متعارف به بهترین وجه برخی از داده های زمانبندی متناسب است ، استفاده شود.

علاوه بر سه ارائه شده در اینجا ، توجیهات دیگری برای مدل ها وجود دارد. با این حال ، پیام خانگی برای مدل ساز این است که ممکن است رویکردهای زیادی نسبت به مدل سازی وجود داشته باشد. ذهن خود را باز نگه دارید ، در حالی که آماده برای رد کردن مدل هایی است که از پشتیبانی روشنی برخوردار نیستند. پیام خانگی برای زیست شناس این است که یک نوع خاص از مدل یا مدل وجود ندارد. درست همانطور که متخصصان ژنتیک با الکتروفیزیولوژیست ها یا اکولوژیست ها متفاوت هستند ، فیزیکدانان با ریاضیدانان کاربردی یا آمارشناسان متفاوت هستند. بسیار مهم باشید ، زیرا مدل ها فقط به اندازه توجیه آنها خوب هستند ، اما به طور غیرقانونی از بین نروند.

1. 2. 2. پارسیمونی؟

یکی از اصول کلی مدل‌سازی این است که مدل‌ها باید تا حد امکان ساده باشند و در عین حال به اندازه کافی پیچیده باشند تا ویژگی‌های اساسی را به تصویر بکشند. فرض کنید می خواهیم مکانیسم های اساسی یک سیستم بیولوژیکی خاص را با استفاده از یک سری زمانی مطالعه کنیم. استفاده از یک سری زمانی برای جمع‌آوری داده‌ها شامل شناسایی یک متغیر واحد است که می‌خواهیم مطالعه کنیم و آن را به طور مکرر در فواصل زمانی مشخص اندازه‌گیری می‌کنیم. چقدر اطلاعات می توانیم در مورد مکانیسم های اساسی تنها از طریق این داده ها تعیین کنیم؟این تا حدی به میزان نویز در داده ها بستگی دارد. اول، می‌توانیم بهترین سناریو را در نظر بگیریم و فرض کنیم که سری زمانی نویز ندارد. حتی در این مورد، محدودیتی برای اینکه چقدر می توانیم از داده ها یاد بگیریم وجود دارد (به فصل 8. 2 مراجعه کنید). اما، در واقعیت، تمام سری های زمانی آزمایشی دارای نویز هستند. سپس یک نفر با دوراهی روبرو می شود. اگر یک مدل بسیار ساده را انتخاب کنیم، به عنوان مثال، مدلی که فقط با یک پارامتر توصیف می شود، ممکن است بسیاری از دینامیک های مهم حذف شوند. از سوی دیگر، اگر انعطاف‌پذیری کافی را در مدل اجازه دهیم، ممکن است بتوان هر نقطه داده را کاملاً جا داد. با این حال، مجموعه داده حاوی نویزهایی است که به اندازه داده ها مناسب هستند. این در واقع می تواند عدم قطعیت قسمت هایی از مدل را که بر اساس نویز مناسب هستند افزایش دهد. این ریسک همان چیزی است که به صرفه جویی به عنوان یکی از اصول کلی مدل سازی منجر شده است.

صرفه جویی ایده خوبی است، اما در عمل بسیار دشوار است. پیشنهادی برای نحوه انتخاب سطح مناسب پیچیدگی توسط آکایک (که در بخش 8. 9 بحث شد) ارائه شد (برنهام و اندرسون 1998؛ واسرمن 2015). Akaike توانست مقدار اطلاعاتی را که یک مدل جمع آوری می کند، تعیین کند. او همچنین دریافت که در صورت اضافه کردن پارامترهای بیشتر به یک مدل، که با احتمال داده‌های مدل تعیین می‌شود، چه مقدار اطلاعات اضافی را می‌توان دریافت کرد. با مقایسه این تخمین های اطلاعاتی، می توان یک مدل صرفه جویی را تعیین کرد، که در آن مدل درجه بالایی از اطلاعات را به دست می آورد. تحلیل آکایک به عنوان یک توجیه ریاضی برای اصل صرفه جویی مطرح شده است (برنهام و اندرسون 1998).

These methods work well for high-level models, where basic mechanisms (e.g., biochemical rates) are not known. Most examples presented in key texts on the subject, such as the work of Burnham and Anderson (1998), are from ecology. However, biophysical models like the ones we will study in chapters 2–4 often have large numbers of parameters and seem thereby to violate the principles proposed by Akaike, at least modern interpretations of them. How does one reconcile a 50- or 100-parameter biochemical model with statements like “No model with >به 20 پارامتر می توان به طور منطقی اعتماد کرد، یا، شاید بیشترین مورد سوء استفاده در مدل سازی ریاضی، «با چهار پارامتر می توانم فیل را جا بدهم، و با پنج پارامتر می توانم او را وادار کنم خرطومش را تکان دهد»، سخنی که فرمی به فون نویمان نسبت داد. به Dyson 2004 مراجعه کنید).

مانند همه چیز ، شیطان در جزئیات است. نظریه Akaike و بسیاری از تئوری های مرتبط در سناریوهای خاص اعمال می شود و به فرضیات خاصی احتیاج دارند. به عنوان مثال ، در فصل 8 خواهیم دید که این تئوری به بسیاری از نقاط داده ، مدل هایی که از قبل بسیار خوب هستند ، و پارامترهایی که همه به طور منحصر به فرد بر تناسب مدل تأثیر می گذارند ، نیاز دارد. این آخرین نکته ای است که توسط اکثر آنها بسیار مهم است. هنگام قرار گرفتن در یک سری زمانی ، بسیاری از پارامترهای یک مدل بیوشیمیایی برای داده هایی که مورد مطالعه قرار می دهیم بی ربط (از نظر ریاضی متعامد) خواهد بود. آنها ممکن است گذرا را که انتخاب نشده اند ، تعیین کنند ، یا بخش هایی از سیستم که اندازه گیری نمی شوند. با این حال ، ما می دانیم که آنها وجود دارند ، بنابراین آنها باید در مدل گنجانده شوند ، حتی اگر فقط یاد بگیرند که آنها بی اهمیت هستند ، اما نباید به معیار اطلاعات Akaike (AIC) حساب کنند.

ما همچنین می توانیم بر اساس ساختار ریاضی مدل کنیم ، همانطور که در فصل 5 پیشنهاد شده است. ما می دانیم که مدل ها به طور معمول ساختارهای ریاضی خاصی دارند و می توانیم از اینها برای پیش بینی استفاده کنیم. با این حال ، احتمال ساختار ریاضی چیزی است که در صورت عدم وجود ، اگر غیرممکن نباشد ، سخت است.

با این حال ، به طور کلی ، نمی توان انعطاف پذیری یک مدل (یعنی تعداد رفتارهای مدل) را به سادگی با شمارش پارامترها تعیین کرد. بدون تغییر رفتارها می توان به راحتی پارامترها را به یک مدل اضافه کرد. به عنوان مثال ، در نظر بگیرید